转自：一度医药
2025年4月25日，康方生物与合作伙伴Summit Therapeutics的关键临床试验结果在肿瘤药领域引发了一场风波。康方生物首次披露了其PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab与默沙东Keytruda头对头对比试验的总生存期（OS）数据，而这一结果令Summit的投资者大失所望，消息公布后，Summit纳斯达克股价暴跌近37%，直至交易暂停。
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试验数据：OS改善未达“超高”统计学门槛
在周五宣布ivonescimab获中国批准用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时，康方生物披露了备受关注的HARMONi-2试验中期分析结果：与Keytruda相比，ivonescimab将死亡风险降低了22.3%（风险比HR=0.777）。
然而，这一数据未能跨越预先设定的统计学显著性门槛（α=0.0001）。该分析基于39%预设死亡事件时的数据得出。
值得注意的是，中国监管部门批准ivonescimab的依据是其无进展生存期（PFS）数据：与 Keytruda 相比，ivonescimab使疾病进展或死亡风险降低了 49%。接受康方生物药物治疗的患者中位PFS为 11.14 个月，而Keytruda 组为 5.82 个月，显示出显著的早期获益。
市场反应：投资者用脚投票？
尽管PFS数据亮眼，OS的未达预期却引发了资本市场的剧烈波动。分析认为，投资者的失望源于两点：
一是OS改善幅度与Keytruda历史数据的对比。Keytruda在一线NSCLC的多项适应症中，通常能将死亡风险降低30%以上。唯一例外是Keynote-042试验（同样为PD-L1阳性单药治疗适应症），其死亡风险降低幅度为19%。相较之下，ivonescimab的22.3% OS改善虽高于Keynote-042，但低于Keytruda的多数一线数据。
二是统计学显著性的“超高门槛”。试验预设的α=0.0001意味着需达到极高的证据强度才能判定OS获益具有统计学意义。这一门槛远超肿瘤领域常规的α=0.05标准，导致即使HR数值扎实（0.777低于多数肿瘤学家认可的0.8临床意义阈值），仍未能满足投资者对“确定性”的期待。
争议与展望：数据背后的行业博弈
花旗分析师Yigal Nochomovitz博士力挺这一数据，称初始OS结果为“卓越成果”，并指出0.0001的统计学门槛“极高”。
从作用机制看，ivonescimab与 Keytruda 存在本质差异。Keytruda作为PD-1单克隆抗体，仅通过阻断PD-1/PD-L1通路解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞杀伤肿瘤，但无法直接干预肿瘤血管生成。而ivonescimab是双特异性抗体（PD-1×VEGF），同时靶向PD-1和VEGF两个靶点。在免疫激活层面，与Keytruda类似，阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性；在抗血管生成层面，通过结合VEGF，抑制肿瘤新生血管形成，切断肿瘤营养供应，同时改善肿瘤微环境（如降低免疫抑制性细胞浸润、增强免疫细胞肿瘤穿透能力），与免疫治疗形成协同效应。这种“双通路阻断”设计理论上可克服单一PD-1抑制剂的局限性（如肿瘤血管丰富导致免疫细胞难以浸润）。Nochomovitz提到的0.777风险比（HR）“稳固低于0.8”，或与ivonescimab的双重机制带来的生存获益相关。尽管HARMONi-2试验未达到预设的统计学显著性，但中期数据显示的22.3%死亡风险降低仍体现了双抗药物的潜力。
但Nochomovitz同时强调，康方生物尚未公布OS生存曲线，而曲线形态（如是否早期分离、后期交叉）可能揭示HR数值之外的关键信息。
部分观察者担心，随着随访时间延长，后线治疗的干扰可能削弱一线药物的OS获益。例如，Keytruda组患者进展后可能接受其他抗癌疗法，从而缩窄与ivonescimab组的生存差距。
目前，HARMONi-2是仅限中国的试验。Summit正在开展全球III期HARMONi-7试验，对比ivonescimab与Keytruda在一线PD-L1高表达NSCLC中的疗效。Nochomovitz预测，该试验在总生存期方面有足够的效力，“很可能会以类似的约0.777的风险比达到主要的OS终点”。Nochomovitz进一步指出，若HARMONi-7能以严格的统计学证据证实22%-23%的死亡风险降低，美国医生或将积极采用ivonescimab作为新的一线治疗选择，挑战Keytruda的金标准地位。
小结
作为PD-1/VEGF双特异性抗体，此次头对头Keytruda的试验，是双抗类药物挑战PD-1单抗统治地位的重要里程碑。尽管短期市场反应悲观，长期来看，ivonescimab的全球数据、生存曲线细节及后线治疗影响，仍将是决定其商业前景的关键。对于投资者而言，这场“双抗vs单抗”的较量，或许才刚刚开始。
编译自fierce biotech
（转自：一度医药）